Artigo Original: Oxidative stress: therapeutic approaches for cervical cancer treatment. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/clin/v73s1/1807-5932-clin-73-e548s.pdf

Autores: Gabriela Avila, Fernandes Silva, Rafaella Almeida Lima Nunes, Mirian Galliote Morale, En- rique Boccardo, Francisco Aguayo, Lara Terminil.

Revista Clínics, Setembro de 2018.


Introdução

O estresse oxidativo resulta na formação e acúmulo de espécies reativas de oxigênio no organismo humano, que podem ocasionar disfunção ou apoptose celular. Essa formação de radicais livres, causada por fenômenos endógenos e exógenos, representa um processo fisiológico contínuo de mudanças biológicas, que incluem metabolismo e inflamação.

Para manter o equilíbrio entre a formação de radicais livres e sua remoção do organismo humano, o mesmo trabalha com um sistema de defesa chamado “defesa antioxidante” dividido atualmente entre enzimas e grupos não enzimáticos. No grupo dos não enzimáticos estão as vitaminas C e E, ácido lipóico, carotenoides, flavonoides e outros. A presença de radicais livres em larga escala está associada a alterações do metabolismo aeróbico, resposta inflamatória, hipóxia, proliferação celular anômala e infecções virais, sem mencionar o surgimento de tumores associados à infecção pelo papilomavírus humano (HPV).

Discussão

A infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é a principal causa etiológica para o desen- volvimento de vários tumores epiteliais em diferentes localizações anatômicas. Grande parte de sua malignidade é associada ao carcinoma cervical, o segundo tipo de câncer mais comum entre mul- heres no mundo, com aproximadamente 270 mil mortes por ano, em sua maioria nos paízes em desenvolvimento. Além da infecção por HPV, outros cofatores contribuem para o desenvolvimento do câncer cervical, como baixo nivel socioeconômico, iniciação sexual precoce, múltiplos parceiros, tabagismo, multiparidade, imunossupressão e uso de contraceptivos orais.

O câncer cervical pode ser definido como uma consequência pela evolução constante de doenças não invasivas, como lesões precursoras chamadas de neoplasia intraepitelial cervical (CIN), classifi- cadas a partir de diferentes graus de atipia (displasia), variando desde o grau mais leve até o mais severo, e alterações no epitélio glandular do colo do útero, causadas pelo HPV. Portanto, a imuno- supressão e a persistência do HPV são fatores cruciais para o desenvolvimento do câncer cervical.

O estresse oxidativo está diretamente relacionado a diversas pequenas alterações biológicas do organismo humano que, em conjunto, colaboram para o desenvolvimento do câncer e de outras doenças crônicas.

Estresse Oxidativo e o Fator Nuclear – Kappa B (NF-KB)

O NF-KB é um fator de transcrição, encontrado no citoplasma da maioria das células em repouso. Quando é ativado, por uma série de sinais, como infecções virais ou danos no DNA, ele se desloca

para o núcleo da célula e regula a expressão de centenas de genes, genes esses que codificam o crescimento molecular, moléculas de adesão celular, proteínas anti-apoptóticas e enzimas antioxidantes. Esse fator desempenha um papel central na inflamação e na resposta imunológica e atua em diferentes processos celulares, como o desenvolvimento, crescimento, sobrevivência e prolif- eração celular. Além disso, possui influência em muitas condições patológicas, incluindo câncer, onde pode estar envolvido no crescimento e metástase do tumor.

Os radicais livres podem ser afetados pela atividade de NF-KB, mas também podem ativar ou inibir sua sinalização. Alguns estudos analisaram que em casos de câncer de colo do útero e na via oral, este regulador NF-FB estava superexpressado nas linhas celulares, tornando o uso do fator como um potencial alvo terapêutico.

Estresse Oxidativo e os danos no DNA

Um evento crucial na transformação malígna associada ao HPV é integração do DNA ao genoma da célula, o dano no DNA causa sua oxidação, que resultam em uma infinidade de alterações no genoma. Este dano mostra-se fortemente envolvido com alterações epigenéticas. Com a elevação do dano oxidativo do DNA, ocorre também o aumento da infecção por HPV e da displasia cervical.

Assim como estes, outros eventos são citados e explicados mais detalhadamente ao decorrer do artigo.

Abordagem Terapêutica

Felizmente, descobertas recentes de propriedades antioxidantes e quimioterápicas em compostos naturais tem chamado bastante atenção de pesquisadores. Compostos antioxidantes podem ser considerados como fatores de prevenção contra a persistência do HPV e o desenvolvimento tumoral devido a sua ação atenuante dos danos causados pela atividade dos radicais livres no organismo humano. Além disso, estudos mostraram que a utilização desses compostos, estraídos de plantas como a cúrcuma e resveratrol, podem aumentar ou causar certa sensibilização as células tumarais a tratamentos como rádio ou quimioterapia.

Muitas substâncias podem ser listadas com propriedades antioxidantes, entre elas a vitamina C ou ácido ascórbico. Dados recentes mostram que essa vitamina é capaz de aumentar o efeito
de agentes quimioterápicos sem modificar sua toxicidade para as células normais. Além disso, a vitamina C também exerce efeito direto em relação ao câncer de colo do útero. Um estudo transversal mostrou que a suplementação de vitamina C na dieta alimentar pode reduzir os riscos de CIN em mulheres com HPV.

Outra vitamina com capacidade antioxidade e ligação direta com esse tipo de câncer é a vitamina E. Estudos observaram que mulheres com CIN apresentavam baixos níveis séricos dessa vitamina. Outras análises mostraram resultados semelhantes quando pacientes com outros tipos de cêncer também apresentavam níveis plasmáticos de vitamina E diminuidos.

Dessa forma, os autores sugeriram que níveis elevados ou considerados adequados de vitaminas antioxidantes na circulação podem reduzir os riscos de desenvolvimento de CIN e posteriormente de câncer.


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